Ny forskning i TRP kan være med til at løse ME-gåden

Som det tydeligt fremgår af min blog, har jeg længe ønsket mig forskning i ME og Transient Receptor Potential (TRP) ion channels. Jeg har omsider fået mit ønske opfyldt.

Sonya Marshall-Gradisnik fra Griffith University i Australien har sammen med sit forsker team udgivet to artikler om Single Nucleotide Polymorphism (SNP) i en række gener fra ME/CFS patienter (Ref 1 og 2).

SNPs er små variationer i vores DNA. SNPs kan enten være en fordel, en ulempe eller uden betydning for individdet. I forbindelse med forskning i årsager til sygdom kan de give et fingerpeg, om, hvor man skal lede efter sygdomsmekanismen. En SNP i et gen kan ofte være med til at forværre en sygdom.

Forskerne fandt 13 SNPs fordelt på TRPM3, TRPC4 og TRPA1 Forekomsten af disse SNPs var statistisk signifikant højere hos ME/CFS patienter end hos raske kontrolpersoner.

TRPs er receptorer på cellens overflade, og de arbejder ofte sammen med en anden type receptorer, der hedder G-protein-coupled receptors GPCRs. F.eks. arbejder nogle typer TRPCs sammen med acetylcholin receptorer. (Ref 3).

Fænomenet med kobling mellem TRPs og andre receptorer har jeg berørt i tidligere blogindlæg (Ref 4 og 5).

Marshall-Gradisnik og hendes team vidste, hvor de skulle lede videre efter SNPs. I deres næste artikel finder de statistisk signifikant øget forekomst af SNPs i acetylcholin receptoren af typen muscarinic 3 (mAchM3) hos ME/CFS patienter i forhold til raske kontrolpersoner.

Det er værd at bemærke, hvem der er medforfattere på de to SNP-artikler: Peter Smith og Bernd Nilius. De er TRP-forskere, og de har før skrevet en artikel sammen: TRPs and Anaphylaxis. Den har jeg citeret i et tidligere blogindlæg (Ref 6).

Bernd Nilius er sammen med Veit Flockerzi redaktører på et omfattende værk om TRPs (Ref 7). Fra denne bog kan jeg varmt anbefale de respektive kapitler om TRPM3,TRPC4 og TRPA1. Og i vol. 2 (223) findes også et meget anbefalelsesværdigt kapitel om "TRP as chemosensors (ROS, RNS, RCS, Gasotransmitters)".

Det følgende arbejde for forskerne er nu at finde ud af om disse SNPs har relevans for ME sygdomsmekanismen. Der er naturligvis allerede taget hul på gætterierne i deres to SNP artikler.

I det følgende har jeg fundet lidt viden frem fra de nævnte kapitler om TRPM3 og TRPC4. Og så mine gæt på TRP egenskaber, som måske har relevans for ME sygdomsmekanismen. En del af dette er også nævnt i Marshall-Gradisnik's artikler, men jeg gætter lidt videre.

TRPM3

TRPM3 findes flere steder i hjernen, bl.a. i hypothalamus. Den findes i dorsal root ganglion og trigeminale ganglion. I øre, øjne, nyre, bugspytkirtel og arterier. Den har en alternativ måde at åbne sig på for ion passage igennem cellemembranen, så der dannes en form for lækstrøm. Dette fænomen er sat i forbindelse med smertehypersensitivitet.

Genmanipulerede mus uden TRPM3 har reduceret pupilresponse over for lys. Det er interessant i relation til en undersøgelse, der viser, at ME patienter har afvigende pupilrespons.

TRPM3 findes i flere varianter. I choroid plexus hos mus findes alle disse varianter i stort omfang. Der findes en hypotese om problemer med megalin receptoren (LRP2) i choroid plexus hos ME patienter. Er der en sammenhæng her?

Pregnenolone sulfate aktiverer TRPM3 i β-cellerne i bugspytkirtlen. Undersøgelser har vist, at ME patienter sandsynligvis har dysreguleret glucoseomsætning under motion.

TRMP3 er involveret i sammentrækning af muskulatur omkring blodkar. Og ME patienter har dysreguleret blodgennemstrømning.

TRPM3 bliver aktiveret af clotrimazol, som er indholdsstoffet i medicinen Canesten mod svampeinfektion. Har mennesker med SNPs i TRPM3 en ændret bivirkningsprofil ved anvendelse af clotrimazol? Mange ME patienter oplever en generel større intolerance overfor medicin efter, at de blev syge.

TRPC4

TRPC4 findes bl.a. i hypothalamus, neuroner, endothelium, glat muskulatur, hjerteceller og mast celler, der firgiver histamin.

TRPC4 kan interagere med proteiner, der påvirker cellens cytoskeleton og med proteiner i cellemembranen, f.eks. caveolin-1.

TRPC4 aktivitet kan påvirke mange forskellige grundlæggende processer i kroppen, f.eks. genekspression, celledeling, dannelse af myotuber og axonal regeneration.

TRPC4 bliver påvirket af nitrogen oxid (NO), hvilket er interessant i forbindelse med Fluge og Mella's forskning i ME, eNOS og manglende NO.

Det formodes, at TRPC4 kan være lokaliseret til caveolaen (= lille "hule" i cellemembranen i endotheliet), hvor produktionen af NO via eNOS foregår.

Nogle forskere har stillet spørgsmålet om TRPC4 er påvirket af kviksølvsforgiftning.

TRPC4 er involveret i histamin induceret Ca²⁺  oscillation (=elektriske svingninger) i endothelium. Igen en interessant oplysning, idet mange ME patienter har histaminintolerance. En del oplever også elektromagnetisk hypersensitivitet (EHS). Professor Belpomme fra Frankrig forsker i EHS og mener, at histamin har en fremtrædende rolle i EHS sygdomsmekanismen.

I forsøg med mus medfører inaktivering af TRPC4 en øget frigivelse af neurotransmitteren GABA fra neuroner.

TRPC1/4 (en hybrid af en TRPC1 og TRPC4) og TRPC5 bidrager til sygdomsmekanismen ved anfald af epileptisk karakter.

Anfaldene er resultat af synkron "burst firing" fra en gruppe neuroner. Dvs "bølger af strøm" i hjernen, som ikke burde være der. TRPC5 er involveret i "store bølger", mens TRPC1/4 medvirker til et vedvarende "højere niveau  af strøm" - et såkaldt forhøjet plateau-potentiale.

Jeg tænker, at den bagvedliggende årsag til ME patienters hypersensivitet overfor eksempelvis dufte, kan skyldes en vedvarende aktivering (=mere strøm) et sted i hjernen, og det kan vedligeholde en frigivelse af cytokiner og exitatoriske neurotransmittere. Bare et gæt!

TRPC4 er også involveret i ca. 80% af den "strøm", der bliver induceret af den muscarine aceylincholin receptor i tarmens glatte muskulatur. Det betyder, at TRPC4 og acetycholinreceptoren sammen kontrollerer tarmens bevægelser. En dysregulering har kan måske være en del af forklaringen på ME patienters mavesymptomer?

Jeg betragter SNPs i TRPs som små sladrehanke, om hvor i kroppens systemer og organer, at vi skal lede efter ME sygdomsmekanismen.

Måske finder forskerne et autoimmunt angreb på et protein, der påvirker disse receptorer?

Referencer:

1. Marshall-Gradisnik et al. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in Transient Receptor Potential (TRP) ion channels in Chronic Fatigue Syndrome patients. Immunology and Immunogenetics Insights 2015:7 1-6 doi:10.4137/III.S25147
2. Marshall-Gradisnik et al. Examination of Single Nucleotide Polymorphisms in Chronic Fatigue Syndrome Patients <immunology and Imminogenetics Insights 2015:7 7-20 doi:10.4137/III.S25105
3. Nicholas Veldhuis et al: The G-protein-Coupled Receptor-Transient Receptor Potential Axis: Molecular Insights for Targeting Disorders of Sensation and Inflammation Pharmacol Rev 67:36-73 January 2015 http://dx.doi.org/10.1124/pr.114.009555
4. Hvorfor indgår TRPA1 receptoren i så mange sammenhænge - og indgår den i ME? Feb 2014
5. Variation i sensoriske reaktioner, TRP og stress 23 marts 2013
6. "Exercise and... TRPA1 and TRPV1" af 4. marts 2013
7. Mammalian Transient Receptor Potential (TRP) Cation Channels. Handbook of Experimental Pharmacology www.springer.com/series/164 volumen1,222 Editors: Bernd Nilius, Veit Flockerzi